作者：醫(yī)學(xué)薅羊毛

導(dǎo)語(yǔ)：本文介紹輸血醫(yī)學(xué)案例研究（4）， 一種神秘的胎兒?jiǎn)伪缎脱汀?/p>

Case 4 An Enigmatic Haplotype

案例4 一種神秘的單倍型

老規(guī)矩，先介紹一下文中相關(guān)的內(nèi)容。

胎兒水腫 （Fetal hydrops, FH）被定義為在至少 兩個(gè) 胎兒 血管外腔室內(nèi) （Extravascular compartments)的過(guò)量液體積聚。這可能包括 胸腔積液 (Pleural effusion)、 腹水 (Ascites)、 心包積液 (Pericardial effusion)和 皮膚水腫 （Skin edema)。它本身不是最終的病理診斷，而是疾病過(guò)程的最終階段。

正文

你看到的是一名40歲女性在 雙胞胎懷孕 29周后的 紅細(xì)胞表型 結(jié)果，以及兩個(gè)胎兒的結(jié)果（括號(hào)中顯示了可能的Rh基因型，Wiener命名法）：

母親: A, D?, C?, c+, E?, e+ (cde/cde, rr )

父親: O, D+, C+, c?, E?, e+ (CDe/CDe, R1R1 )

雙胞胎 1 (Twin 1, 女孩): O, D+, C+, c+, E?, e+ (CDe/cde, R1r )

雙胞胎2 (Twin 2, 男孩): O, D+, C+, c?, E?, e+ (CDe/CDe, R1R1 )

父母都有希臘血統(tǒng)，沒(méi)有在世的孩子。母親有 抗D （定量為14 iu/ml）和 抗C 抗體。

Q1. 您是否發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果存在任何不一致之處？

A1. 在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐中， Rh基因型 (Rh genotype)是基于給定人群中已知的單倍型頻率（Haplotype frequencies），從 血清學(xué)Rh抗原 （D，C，C，E，E）的表型推斷而來(lái)的。Rh抗原由兩個(gè)基因編碼， 即 RhD 和 RhCE 基因 ，位于1號(hào)染色體上，緊密相鄰。

RhD基因 編碼D抗原，沒(méi)有已知的對(duì)偶抗原（Antithetic antigen）； RhCE 基因在單個(gè)蛋白質(zhì)上編碼四種抗原（C、c、E和e），按照如下組合：ce、cE、Ce、CE。因此，抗原C/c和E/e是 對(duì)偶的 (Antithetic)，即它們從不由相同的RhCE等位基因編碼。

在上面的例子中， 如果母親被正確分型為rr（cde單倍型的純合型），那么雙胞胎2(男孩)不可能遺傳了CDe/CDe基因型 。

在排除了抽樣（Sampling）或表型(Phenotyping)方面的錯(cuò)誤后，會(huì)考慮有關(guān) 懷孕 的更多信息。 母親是在匿名捐贈(zèng)的卵母細(xì)胞(Oocytes)進(jìn)行體外體外受精（In vitro fertilization, IVF）后懷孕的，使用配偶（本文中的父親）的精子(Sperm) 。

Q2. 卵母細(xì)胞供體（Oocyte donor）可能的Rh基因型是什么?

A2. 在上述案例中，供體（Donor）最可能的基因表型是CDe/cde（Wiener命名法為R1r），在白種人中的頻率為31%。其他兩種基因型，即CDe/cDe（R1Ro）和cDe/Cde（Ro r’），具有相同的血清學(xué)表型，分別在2%和0.05%的白種人群中發(fā)現(xiàn)。如果卵母細(xì)胞供體是非洲人種，則其具有R1Ro或Ror’基因型的幾率將顯著增加，其中cDe（Ro）單倍型的發(fā)生率為44–59%。

注意，如果供體的基因型為Ror’，雙胞胎2（男孩）的基因型將為R1r’，而雙胞胎1（女孩）的基因型為R1Ro）。

近年來(lái)，分子遺傳學(xué)檢測(cè)（Molecular genetic testing）發(fā)現(xiàn)了新的Rh等位基因(Rh alleles)，可用于解析D抗原狀態(tài)，并檢測(cè)變異的RhD/CE基因。

進(jìn)行胎兒血采樣（ FBS ）：兩個(gè)雙胞胎都表現(xiàn)為抗IgG強(qiáng)陽(yáng)性DAT（直接凝集試驗(yàn)）。 雙胞胎1 （女孩）的血紅蛋白為10.2 g/dl，而 雙胞胎2 （男孩）的血紅蛋白為7.9 g/dl。

從第29+2天開(kāi)始，兩個(gè)雙胞胎每周接受一次 宮內(nèi)紅細(xì)胞輸注 （Intrauterine red cell transfusion, IUT），每次50–100 ml。紅細(xì)胞輸入雙胞胎1（女孩）的 臍靜脈 （Umbilical vein）（圖4.1），而雙胞胎2輸入 腹腔內(nèi) （Intraperitoneally）。

兩次IUT后，母體抗D抗體升至84 iu/l。在第31+6周時(shí)，發(fā)現(xiàn)雙胞胎2（男孩）有心包積液和大腦中動(dòng)脈（MCA）流速增加，提示中度貧血。兩個(gè)胎兒都接受了50毫升紅細(xì)胞。在32+6周時(shí)，雙胞胎2（男孩）的最大收縮MCA流量比平均值高2個(gè)SD，并進(jìn)行了另一次腹腔內(nèi)輸注。

一周后，雙胞胎2（男孩）死亡；雙胞胎1（女孩）于第二天通過(guò)剖腹產(chǎn)娩出，她的血紅蛋白為18.0g/dl，膽紅素為68mmol/l。這個(gè)新生兒不需要換血(Exchange transfusion)；她活了下來(lái)，沒(méi)有后遺癥（Sequelae）。

對(duì)雙胞胎2(男孩)進(jìn)行的尸檢顯示 花樣胎兒水腫 （Florid hydrops fetalis）。

圖4.1 宮內(nèi)輸液的超聲圖像

針（ 箭頭 ）插入胎盤(pán)。針尖位于 臍靜脈 內(nèi)腔中

(Courtesy of Dr Sarah Bower, King’s College Hospital)

Q3. 在英國(guó)，用于宮內(nèi)輸血（IUT）的紅細(xì)胞規(guī)格是什么？

A3. 用于IUT的紅細(xì)胞是 減少血漿的 （無(wú)添加溶液），使用CPD（枸櫞酸鹽磷酸鹽葡萄糖）抗凝，血細(xì)胞比容（HCT）在0.70至0.85之間。高HCT允許輸注相對(duì)較大容積的紅細(xì)胞，而沒(méi)有液體超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞應(yīng)為 高達(dá)5天齡，來(lái)自血紅蛋白S陰性、CMV（巨細(xì)胞病毒）陰性、抗A/B凝集素滴度低 的供體。

評(píng)論：如果母體抗體是抗D抗體，且胎兒血型未知，則進(jìn)行IUT應(yīng)選擇O型RhD陰性（rr）紅細(xì)胞。重要的是，如果胎兒的溶血病是由母體抗c抗體引起的，則必須使用c陰性（如R1R1）細(xì)胞。在第一次IUT后，將知道胎兒血型，并可以選擇相同血型的細(xì)胞。建議使用K陰性血液，以避免額外的母體免疫（Maternal immunization）。

由于IUT導(dǎo)致母體發(fā)生同種免疫（Alloimmunization）的風(fēng)險(xiǎn)很高，在每次IUT之前都應(yīng)與母體血漿進(jìn)行交叉匹配（Cross-match）。

進(jìn)行IUT的紅細(xì)胞必須始終進(jìn)行輻照（Irradiated）。一旦經(jīng)過(guò)輻照，細(xì)胞必須在 24小時(shí) 內(nèi)使用，以避免鉀外流(Potassium efflux)和胎兒高鉀血癥（Fetal hyperkalemia）的風(fēng)險(xiǎn)。

評(píng)論（COMMENTARY）

直到20世紀(jì)70年代，胎兒和新生兒溶血?。?HDFN ）是一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，也是導(dǎo)致胎兒/新生兒死亡的主要原因，RhD同種異體免疫占大多數(shù)病例。RhD陽(yáng)性嬰兒出生后（或免疫事件，如終止妊娠），對(duì)RhD陰性婦女常規(guī)給予 預(yù)防性抗D免疫球蛋白 （Anti-D immunoglobulin）后，情況發(fā)生了巨大變化。

隨后，常規(guī)產(chǎn)前抗D預(yù)防措施的引入將RhD同種免疫的發(fā)生率降低至約0.2%。由于抗D免疫球蛋白是HDFN預(yù)防的唯一市售抗體，其他免疫（ABO抗體、抗c抗體、抗K抗體）和非免疫原因的HDFN（α-地中海貧血、葡萄糖-6-脫氫酶缺乏癥）的相對(duì)發(fā)生率也隨之上升。

如果胎兒被認(rèn)為有貧血的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)母體抗體滴度或與同一伴侶先前妊娠的HDFN史，應(yīng)進(jìn)行多普勒超聲測(cè)量腦動(dòng)脈血流速度。

在英國(guó)，在產(chǎn)前預(yù)約時(shí)（妊娠第10-16周）發(fā)現(xiàn)有同種異體抗體（Alloantibodies）的母親將受到密切監(jiān)測(cè)：具有抗D、抗c或抗K抗體的母親每月進(jìn)行一次抗體定量（或滴定），直到第28周，然后每?jī)芍苓M(jìn)行一次（Fortnightly），直到出生。自動(dòng)定量分析用于抗D和抗c。

抗-D≥15 iu/ml ， 抗c≥20 iu/ml 被認(rèn)為是 HDFN 的 高風(fēng)險(xiǎn) ，需要轉(zhuǎn)診到產(chǎn)前診所。對(duì)于其他潛在的攻擊性抗體，滴度升高到 ≥32 應(yīng)該引起產(chǎn)科醫(yī)生的警惕。

父系的表型 （或基因分型）可能對(duì)孩子可能的表型的產(chǎn)生有價(jià)值的信息，并可以排除不必要的測(cè)試和干預(yù)。最近，對(duì)母體血液中發(fā)現(xiàn)的 游離胎兒DNA 進(jìn)行檢測(cè)，為確定胎兒基因型提供了一種無(wú)創(chuàng)、靈敏的方法。用于基因分型的 胎兒組織 也可以通過(guò)絨毛膜絨毛（Chorionic villi）取樣（從第11周開(kāi)始）、羊膜穿刺術(shù)（Amniocentesis, 從第16周開(kāi)始）和臍帶穿刺術(shù)（Cordocentesis, 通常從第20周開(kāi)始）獲得。

如果根據(jù) 腦血流速度 懷疑胎兒貧血，則應(yīng)進(jìn)行臍帶穿刺IUT（圖4.2）。紅細(xì)胞的輸注應(yīng)當(dāng)在 超聲監(jiān)測(cè)下 ，以 5–10 ml/min 的速度輸注。下一次輸血通常在1-2周后進(jìn)行，然后每3-4周輸血一次，直到分娩。如果臍靜脈（Umbilical vein）難以進(jìn)入，則可經(jīng)腹腔輸注紅細(xì)胞。剖腹產(chǎn)通常計(jì)劃在第35周分娩。

進(jìn)一步閱讀（Further Reading）

Kanhai HH, van Roosmalen JJM, Brand A. Obstetric transfusion practice. In: Simon TL, Snyder EL, Solheim BG, Stowell CP, Strauss RG, Petrides M, editors. Rossi’s principles of transfusion medicine. 4th ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. p. 406–17.

Roberts I. Prenatal and childhood transfusions. In: Murphy MF, Pamphilon DH, editors. Practical transfusion medicine. 3rd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. p. 285–307.

（完）

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