文章出處：Katherine C. Forbes, Eric N. Jacobsen. Enantioselective hydrogen-bond-donor catalysis to access perse stereogenic-at-P(V) compounds. Science 2022, 376, 1230-1236.
摘要：含磷(V)中心分子的立體選擇性合成是有機(jī)化學(xué)中一個持久的挑戰(zhàn)。雖然P(V)的立體特異性親核取代為制備具有光學(xué)活性的P(V)化合物提供了一種通用策略，但現(xiàn)有的獲取必需的手性構(gòu)建模塊的方法幾乎完全依賴于使用手性輔助劑的對映控制。催化，對映選擇性方法合成通用的立體P(V)構(gòu)件提供了一種不需要化學(xué)計量手性控制元素的立體P(V)目標(biāo)的替代方法。在這里，作者報道了一個對映選擇性氫鍵給體催化合成芳基氯膦酰胺，并開發(fā)這些產(chǎn)品作為手性P(V)的基石。作者證明，這些氯膦酰胺上的兩個離去基團(tuán)可以被順序和立體定向地置換，從而在具有不同取代模式的P(V)化合物上獲得廣泛的立體定向。
磷(V)立體中心存在于各種重要分子中，包括一些最近開發(fā)的藥物(圖1A)。磷的絕對立體化學(xué)往往與這些分子的生物活性直接相關(guān)。磷化合物的立體性在不對稱有機(jī)合成中也作為廣泛使用的配體和催化劑。雖然已經(jīng)鑒定出多種具有P立體中心的天然產(chǎn)物，但由于這些分子的稀疏性，它們并不是實際的合成基石。因此，盡管具有C中心的化合物的合成歷來很大程度上依賴于自然的手性池，但獲得P分子的立體合成則完全依賴于從頭合成。在立體P(V)中心的親核取代可以立體地發(fā)生，從而為從簡單的P(V)結(jié)構(gòu)模塊上合成具有一個或多個離去基團(tuán)的磷提供了一個強(qiáng)有力的策略。
在磷目標(biāo)上獲得立體性的有效方法主要依賴于共價鍵連接的手性助劑來實現(xiàn)非對標(biāo)控制，為此已經(jīng)成功開發(fā)了各種螯合助劑(圖1B)。它們的適用性取決于絕對立體控制構(gòu)建P(V)型立體中心的輔助零件的立體位移。在使用手性輔助方法的最新進(jìn)展中，Baran課題組報道了高活性的氧硫磷烷-硫化物構(gòu)建模塊的發(fā)展。這些構(gòu)建模塊中的P-S鍵易于被醇和有機(jī)金屬試劑取代，并能夠合成多種立體的P(V)化合物，從寡核苷酸到手性磷化氫氧化物。
盡管手性輔助方法在手性P(V)化合物的立體選擇性合成方面取得了重要進(jìn)展，但發(fā)展針對這些目標(biāo)的不對稱催化策略既有實際的也有基本的動機(jī)。在這方面，最近有一些突破(圖1B)。DiRocco課題組開發(fā)了一種手性雙咪唑催化的磷酸化前藥物的合成，通過核苷對映選擇性地添加到氯磷酸酰胺，利用共價激活P(V)和醇親核試劑的普通堿激活的合作機(jī)制進(jìn)行。Miller課題組采用手性磷酸催化的立體發(fā)散合成了磷酰胺類低聚核苷酸。最后，在本研究即將完成的工作中，Dixon課題組報道了二芳基膦酸酯通過取代或代苯酚的催化對映選擇性的不對稱反應(yīng)。雖然在這些催化親核取代反應(yīng)中獲得了高水平的立體選擇性，但每一個反應(yīng)都局限于沒有進(jìn)一步置換的箭頭類親核試劑。作者設(shè)想，親核試劑的催化、對映選擇性安裝，可以進(jìn)一步作為P(V)上立體取代的離去基團(tuán)，可以為手性P(V)目標(biāo)的合成提供一種通用的策略，具有廣泛的合成范圍，同時避免了手性控制元素的化學(xué)計量的需要。
作者選擇了氯膦酰胺作為對映選擇性催化方法的潛在目標(biāo)(圖1C)。在P(V)上的氯和氨基顯示正交反應(yīng)，可能允許順序和立體定向位移路線的手性P(V)目標(biāo)具有廣泛的替代模式。鑒于P-Cl鍵特別容易被各種各樣的親核試劑取代，氯磷酸酰胺將是多種P(V)框架的高度通用的前體。作者在此報道了一種利用商業(yè)上可用的氫鍵供體催化劑合成氯膦酰酯中間體的對映選擇性方法的發(fā)展，以及這些P(V)構(gòu)建模塊在具有不同取代模式的P(V)化合物合成中的應(yīng)用。
圖1
作者認(rèn)識到，使用二氯膦與胺的催化脫對稱反應(yīng)可以實現(xiàn)最簡潔的對映選擇性合成氯膦酰胺。雙氫鍵供體催化劑已被廣泛應(yīng)用，并成功地促進(jìn)了通過氯提取途徑進(jìn)行的立體選擇性親核取代反應(yīng)，作者假設(shè)該反應(yīng)原理可以激活親電膦二氯的兩個對映體氯中的一個，使其被胺取代。選擇苯基膦酸二氯化合物2a作為與各種胺親核試劑和潛在的手性催化劑反應(yīng)的模型底物(圖2)。結(jié)果表明，氯膦酰酯的反應(yīng)活性太強(qiáng)，不能分離成純的形式，但化合物3在溶液中穩(wěn)定，可通過二氧化硅過濾與其它反應(yīng)組分分離。即使在添加四丁基氯化銨的催化條件下，也沒有觀測到氯膦酰胺化合物3的差向異構(gòu)化。然而，化合物3的濃縮溶液可在室溫下經(jīng)過幾個小時緩慢地發(fā)生外消旋作用。為了分離和分析的目的，用甲醇鈉低溫淬滅得到相應(yīng)的膦酰銨酸鹽(例如化合物4a)。通過對一系列手性雙氫鍵供體催化劑和胺類親核試劑的系統(tǒng)評價，磺胺脲化合物1a在95%對映體選擇性(ee)和定量產(chǎn)率的情況下促進(jìn)了二異戊胺的親核取代(圖2A)。為了實現(xiàn)化合物2a的完全轉(zhuǎn)化，需要多個胺的當(dāng)量，因為胺兼具親核試劑和化學(xué)計量的Br?nsted堿的功能，以捕獲反應(yīng)中產(chǎn)生的HCl副產(chǎn)物。研究催化劑結(jié)構(gòu)的作用揭示了氫鍵供體和磺胺基團(tuán)在促進(jìn)高對映體選擇性方面的重要性。盡管磺胺脲化合物1a及其硫脲模擬化合物1b被證明是類似的催化劑，但缺乏氫鍵供體基序的磺胺化合物1d在未催化的情況下幾乎沒有促進(jìn)作用(化合物1a和1b在24小時后的產(chǎn)率分別為83%和64%)，并且只產(chǎn)生了外消旋產(chǎn)物。磺胺脲化合物1c對化合物1a的外聚物也導(dǎo)致對映選擇性嚴(yán)重下降，立體化學(xué)“錯配”效應(yīng)在該催化劑的其它應(yīng)用中也被觀測到，并且強(qiáng)烈提示在對映體確定步驟中氫鍵供體和磺胺的協(xié)同參與。如化合物1e、1f和1g等芳基吡羅利季諾(硫)脲已被證明在廣泛的不對稱陰離子結(jié)合途徑中有用，但缺乏磺胺部分，具有催化活性，但對映體控制效果一般較差。取代反應(yīng)的對映選擇性也與胺的特性密切相關(guān)，二異戊胺發(fā)生反應(yīng)的結(jié)果明顯優(yōu)于所檢測的任何其它親核試劑(圖2B)。除了遠(yuǎn)端烷基分支的有益作用外，很難辨別胺的空間位阻或電子性質(zhì)與取代反應(yīng)中對映選擇性之間的任何直接關(guān)聯(lián)。對照研究表明，二烷基氯化銨副產(chǎn)物的性質(zhì)可能在影響觀測到的對映選擇性方面發(fā)揮關(guān)鍵而復(fù)雜的作用，或作為陰離子結(jié)合氫鍵供體催化劑的抑制劑，或通過促進(jìn)化合物2a和二烷基胺之間的外消旋途徑。
圖2
在各種芳基膦二氯與二異戊胺的反應(yīng)中獲得了高水平的對映選擇性(圖3A)。含有吸電子或給電子取代基的芳烴的底物(化合物4b-4g)進(jìn)行取代時，對映選擇性始終保持較高水平。相反，烷基膦酸二氯是對映選擇性反應(yīng)無效的底物。例如，己基膦酰二氯在催化條件下僅以26%的對映選擇性和50%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酰酯。
該對映選擇性反應(yīng)的產(chǎn)物具有兩個化學(xué)上不同的離去基團(tuán)，這些離去基團(tuán)可以選擇性地和立體地取代，從而獲得多種手性P(V)化合物。作者首先探索了親核試劑能夠?qū)κＳ嗦然镞M(jìn)行對映體置換的范圍(圖3B)。化合物3與醇鹽、苯氧化物、硫酸鹽、去質(zhì)子化氨基甲酸鹽和Grignard試劑反應(yīng)，在所有情況下均可得到所需的具有高對映特異性的產(chǎn)物(化合物5a-5h)。無論在溶液中是否純化化合物3，均可在對映選擇性催化步驟后進(jìn)行取代反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)可以在不損失對映選擇性和產(chǎn)率的情況下進(jìn)行放大；因此，化合物5d的合成采用一鍋法，在3 mmol的尺度下，使用5 mol.%的催化劑，得到1.11 g的產(chǎn)品，具有95%的產(chǎn)率和92%的對映選擇性(圖3D)。
氯代-置換反應(yīng)的產(chǎn)物可以通過酸介導(dǎo)的二異戊氨酸立體置換得到烷氧基取代的P(V)化合物(圖3C)。用甲醇取代化合物5a-5h可得到多種對映體富集的膦酸鹽、膦酸鹽和膦酰胺酸鹽(化合物6a-6h)，每一種情況下均可觀測到幾乎完全的對映體特異性?；衔?g-5h觀測到的立體特異性略有下降，與之前的觀測結(jié)果一致。與其它伯醇的取代過程中，對映特異性不同，但普遍較高(化合物6i-6k)。
圖3
膦酸酯和硫酯產(chǎn)物6b和6d具有額外的易于取代的取代基，使它們成為有用的合成基石，可進(jìn)一步制備手性P(V)化合物。例如，膦酸硫酯化合物6d與功能復(fù)合物醇發(fā)生反應(yīng)，生成具有高立體特異性的相應(yīng)膦化生物分子(化合物7a-7c) (圖4A)。這些替換是在Br?nsted無酸條件下進(jìn)行的，使用很少或不過量的醇試劑，突出化合物6d對寶貴或酸敏感的醇的磷酸化的效用。膦酸鹽化合物6b與Grignard試劑進(jìn)行了有效取代，取代了缺電子的芳氧基，生成了對映體高度富集的膦酸酯，即手性膦氧化物的已知前體(圖4B)。這種三步合成膦酸酯的方法被應(yīng)用于(+)-SMT022332的合成，這是一種用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良的營養(yǎng)素調(diào)制劑。(+)-SMT022332類似物之前使用手性助劑為基礎(chǔ)的方法通過化合物9制備，對映選擇性為83%，總產(chǎn)率為5%。將膦酰二氯化合物9置于對映選擇性取代的優(yōu)化條件下，得到了膦?；衔?0，并用晶體學(xué)對其進(jìn)行了表征(圖4C)。隨后的甲醇和苯酚置換得到(+)-SMT022332(12)，三步反應(yīng)的對映選擇性為94%，總產(chǎn)率為43%。
除了作為通用的合成基石，磷酸酰胺類化合物本身也經(jīng)常是合成目標(biāo)，通過催化過程獲得這些化合物是可取的。然而，胺在催化反應(yīng)中獲得高對映選擇性的結(jié)構(gòu)要求限制了可以直接引入的N取代基(圖2B)。因此，作者試圖識別成功參與對側(cè)選擇性反應(yīng)的胺類衍生物，同時具有正交可切割的N保護(hù)基團(tuán)，這可能提供對各種取代的磷酸酰胺的集中合成(圖4D)。在改進(jìn)的條件下，N-烯丙基芐胺在取代反應(yīng)中具有較高的對映選擇性。氯膦?；a(chǎn)物上的芐基和烯丙基可以分別被連續(xù)切割，使它們能夠被順序取代。該策略被用于合成基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑膦酰酯化合物17，該抑制劑具有抗癌活性(圖4E)。二氯膦與N-烯丙基芐基胺化合物2h有效催化反應(yīng)生成膦酰氨基化合物13，經(jīng)烯丙基醇鹽猝滅后，對映選擇性為89%，產(chǎn)率為88%。膦酰氨基酯化合物13通過三步以90%的對映選擇性得到環(huán)膦酰氨基酯化合物16，完成MMP抑制劑化合物17的對映選擇性形式合成。作者預(yù)期N-烯丙基芐胺作為隱藏的“-NH2”等效物的多功能性可能使作者能夠獲得各種各樣的膦酰氨基靶點。
圖4
此外，作者期望通過本文概述的合成策略獲得的多功能對映體氯膦酰氨基中間體能夠輕松地合成已知的和新的感興趣的P(V)位點的立體化合物。
