? 原有的大型CDMO企業(yè)爭(zhēng)相分拆業(yè)務(wù)，成立子公司，重點(diǎn)布局基因與細(xì)胞治療以及核酸產(chǎn)品業(yè)務(wù)。資本也積極支持CDMO公司拓展新領(lǐng)域業(yè)務(wù)。

? 去年以來，多家與核酸技術(shù)相關(guān)的新銳CDMO公司誕生并獲得融資機(jī)會(huì)。

? CDMO公司在不斷優(yōu)化CMC能力，以提高其自身在行業(yè)中的競(jìng)爭(zhēng)力。

國(guó)內(nèi)正掀起核酸藥物研發(fā)熱潮。據(jù)公開信息測(cè)算，國(guó)內(nèi)核酸藥物在研管線已過百項(xiàng)，產(chǎn)品涵蓋類型廣泛，包括小核酸藥物、mRNA疫苗、CRISPER基因編輯、環(huán)狀RNA 等，但多數(shù)產(chǎn)品尚處研發(fā)早期，獲批開展臨床研究品種僅10余個(gè)。

未來勢(shì)必有更多項(xiàng)目向臨床階段推進(jìn)，而CMC是過程中的一道重要關(guān)卡，它們將會(huì)如何邁過？

核酸CDMO蓬勃生長(zhǎng)

解決CMC問題，通常有3條路徑：自建生產(chǎn)基地、找大公司合作以及委托CDMO生產(chǎn)。3種方案國(guó)外均有核酸制藥公司嘗試：BioNtech尋找輝瑞合作；Moderna選擇部分自主生產(chǎn)，亦與Lonza、Aldevron等CDMO開展合作；默克制藥斥資7.8億美元收購(gòu)CDMO公司Exelead，加速mRNA賽道布局。

無論何種選擇，其目的都在于跨越藥物從研發(fā)到商業(yè)化的“死亡之谷”，需要企業(yè)從提高科研成果轉(zhuǎn)化成功率、增加賽道競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)以及加速產(chǎn)品工藝開發(fā)進(jìn)程等多個(gè)角度進(jìn)行權(quán)衡，找出其中的最優(yōu)解。

而當(dāng)下國(guó)內(nèi)核酸藥物研發(fā)者，以新近成立的小型生物技術(shù)公司為主，成熟制藥企業(yè)此前在該領(lǐng)域絕大多數(shù)未有涉足。這種情況下，藥物如何生產(chǎn)為更優(yōu)解，答案或與國(guó)外有所不同。

回看歷史，10年前國(guó)內(nèi)首次生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)潮興起，參與者也做過類似選擇，彼時(shí)國(guó)內(nèi)制藥工業(yè)基礎(chǔ)更加薄弱。最終少數(shù)企業(yè)實(shí)現(xiàn)自建生產(chǎn)基地，與此同時(shí)，一批CDMO公司迅速發(fā)展壯大，承擔(dān)了大量創(chuàng)新產(chǎn)品的CMC開發(fā)及產(chǎn)品生產(chǎn)任務(wù)，國(guó)內(nèi)MAH制度亦是在那時(shí)推出并逐漸落地執(zhí)行。

這一階段被認(rèn)為是CDMO公司發(fā)展的春天。目前A股及港股上市的數(shù)家CDMO公司，如凱萊英、藥明康德、康龍化成、金斯瑞以及博騰制藥等，其國(guó)內(nèi)業(yè)務(wù)多在過去10年高速增長(zhǎng)，過程中這些頭部公司也逐漸占據(jù)CDMO市場(chǎng)的主要份額。

而隨著核酸藥物研發(fā)風(fēng)起云涌，最近CDMO市場(chǎng)格局又出現(xiàn)許多新變化。

首先，今年3月一家新的CDMO公司和元生物登陸科創(chuàng)板，其主營(yíng)業(yè)務(wù)為基因及細(xì)胞治療技術(shù)服務(wù)。該公司2013年成立，直至2019年經(jīng)營(yíng)均處于大幅虧損狀態(tài)。而2020年風(fēng)口一來，公司CDMO服務(wù)收入飛升，其業(yè)績(jī)迅速扭虧為盈，2021年公司繼續(xù)盈利，實(shí)現(xiàn)收入2.5億元、凈利潤(rùn)5000萬元。

同時(shí)，原有的大型CDMO企業(yè)爭(zhēng)相分拆業(yè)務(wù)，成立子公司，重點(diǎn)布局基因與細(xì)胞治療以及核酸產(chǎn)品業(yè)務(wù)。如凱萊英分拆的凱萊英生物，金斯瑞新成立的子公司蓬勃生物以及博騰制藥分拆的博騰生物等，均主要瞄準(zhǔn)這一業(yè)務(wù)方向。

資本也積極支持CDMO公司拓展新領(lǐng)域業(yè)務(wù)。

此前，高瓴資本曾在二級(jí)市場(chǎng)減持凱萊英股票，但今年3月又宣布與其子公司牽手，增資凱萊英生物25億；高瓴去年還以2.75億美元的價(jià)格將金斯瑞蓬勃生物20.68%股權(quán)收入囊中；另外，博騰生物亦在去年完成4億元人民幣A輪融資，獲得國(guó)投招商、高瓴創(chuàng)投等多家知名機(jī)構(gòu)聯(lián)合注資。

去年以來，還有多家與核酸技術(shù)相關(guān)的新銳CDMO公司誕生并獲得融資機(jī)會(huì)。今年4月，楷拓生物宣布完成數(shù)千萬美元A輪融資，這是該公司繼2021年下半年完成天使輪融資后的又一輪新融資?？厣?021年6月成立于蘇州BioBAY，目標(biāo)是提供以質(zhì)粒和mRNA平臺(tái)為主要優(yōu)勢(shì)的核酸技術(shù)全產(chǎn)業(yè)鏈CDMO服務(wù)。

另一家同樣2021年剛成立的CDMO公司歐利生物，也于今年5月宣布完成數(shù)千萬元Pre-A輪融資，該公司介紹中表示，將專注提供核酸藥物的一站式CDMO服務(wù)。

從上述舉動(dòng)看，CDMO已嗅到核酸藥物帶來的新發(fā)展機(jī)會(huì)，準(zhǔn)備大干一場(chǎng)。而研發(fā)企業(yè)也有意愿與CDMO開展合作，部分核酸藥物領(lǐng)域的領(lǐng)先公司及關(guān)鍵產(chǎn)品，已在聯(lián)手CDMO共同推進(jìn)產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程。

瑞博生物是國(guó)內(nèi)小核酸藥物研發(fā)方面，獲得臨床研究批件最多的公司，且有產(chǎn)品進(jìn)展到Ⅲ期臨床階段。去年瑞博生物與凱萊英牽手，計(jì)劃在天津建設(shè)小核酸原料藥公斤級(jí)商業(yè)化生產(chǎn)基地。另外，金斯瑞蓬勃生物也與艾博生物及沃森生物，就mRNA疫苗項(xiàng)目ABO-028M的BLA申報(bào)及商業(yè)化生產(chǎn)達(dá)成合作，ABO-028M是國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展最快的mRNA新冠疫苗。此外，還有博騰生物也與愷佧生物達(dá)成mRNA藥物研發(fā)、生產(chǎn)戰(zhàn)略合作等。

去年剛成立的楷拓生物同樣表示，其也有多個(gè)合作項(xiàng)目正在推進(jìn)?！肮境闪⒑蟮陌l(fā)展速度遠(yuǎn)超預(yù)期，楷拓現(xiàn)在接洽的項(xiàng)目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、細(xì)胞治療、基因編輯、病毒載體基因治療等多個(gè)方向?！笨厣锟偨?jīng)理任科云博士說。

核酸藥物同樣繞不開GMP

細(xì)究CDMO核酸領(lǐng)域業(yè)務(wù)增加的關(guān)鍵原因，離不開藥品注冊(cè)申報(bào)對(duì)GMP的要求。

任何藥物在上市前均需完成臨床研究及注冊(cè)申報(bào)，期間監(jiān)管部門會(huì)對(duì)產(chǎn)品的均一性及質(zhì)量的可控性提出要求，核酸藥物也不例外?！缎滦凸跔畈《绢A(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中即提出，臨床樣品應(yīng)在符合GMP的條件下生產(chǎn)，同時(shí)提到要對(duì)工藝穩(wěn)定性及批間一致性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

而核酸藥物研發(fā)公司的創(chuàng)始人，不少來自科研院?；?qū)嶒?yàn)室，其對(duì)產(chǎn)品作用機(jī)制研究深入，擁有藥物設(shè)計(jì)的核心技術(shù)，但缺乏CMC及藥品注冊(cè)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)?？茖W(xué)家過往更多關(guān)注實(shí)驗(yàn)材料的科研參數(shù)，而不熟悉它的生產(chǎn)工藝，但在核酸藥物生產(chǎn)中，類似質(zhì)粒這樣的常見原材料制備都需按GMP要求進(jìn)行。這成為橫亙?cè)谠S多創(chuàng)新公司面前的一道難題。

“質(zhì)粒的狀態(tài)和質(zhì)量，會(huì)影響質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞的效率，進(jìn)而影響核酸藥物的治療效果，有時(shí)治療中出現(xiàn)的一些額外毒副作用也與質(zhì)粒的質(zhì)量較差有關(guān)”，因此任科云提到，法規(guī)對(duì)用于治療產(chǎn)品制備的質(zhì)粒生產(chǎn)有嚴(yán)格要求。

“生產(chǎn)中要對(duì)質(zhì)粒濃度、質(zhì)粒線性化酶濃度、孵育時(shí)間、溫度等嚴(yán)格控制，還需要提供構(gòu)建和制備轉(zhuǎn)錄模板質(zhì)粒的詳細(xì)信息和步驟、鑒定及確證方法等。另外法規(guī)還有一些細(xì)節(jié)方面的要求，如不能使用含有動(dòng)物源的培養(yǎng)基，不能含有抗生素等?？傊ＷC生產(chǎn)出來的產(chǎn)品高純度，高質(zhì)量、高度均一，另外還要保證批間穩(wěn)定性?！比慰圃普f。

很顯然GMP的要求與實(shí)驗(yàn)室是截然不同的，因此研發(fā)人員也容易對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的認(rèn)知產(chǎn)生一些偏差。

2020年，F(xiàn)DA發(fā)布了針對(duì)于先進(jìn)療法的CMC指南，目的在于規(guī)范細(xì)胞與基因治療藥品的CMC問題，結(jié)果當(dāng)年就有14個(gè)藥品由于CMC問題被推遲上市，導(dǎo)致投資人虧損超60億元。EP Vantage在對(duì)2017~2018年5月期間所有公開的FDA完整回應(yīng)函（CRL）分析也發(fā)現(xiàn)，其中不少CRL劍指生產(chǎn)質(zhì)量問題，同時(shí)研究表明小型制藥公司更容易收到CRL。國(guó)內(nèi)也有新聞報(bào)道一些細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品，因?yàn)镃MC問題，臨床研究申請(qǐng)即被監(jiān)管部門拒絕。

“不論IND還是NDA申報(bào)，速度都非常重要，但對(duì)產(chǎn)品工藝和質(zhì)量的把控，需要很長(zhǎng)時(shí)間的累積。尤其一些特殊產(chǎn)品，如序列較長(zhǎng)的核酸藥物等，如何為這樣的序列匹配載體，并選擇能夠穩(wěn)定表達(dá)的菌種，都需要相應(yīng)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)?！比慰圃平Y(jié)合自己過往在核酸藥物方面研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為創(chuàng)新公司短期內(nèi)完成這樣的工藝開發(fā)及優(yōu)化存在較大難度。

另外，他提到小試工藝確定以后，還要進(jìn)一步考慮中試及放大過程的工藝要求。“CDMO公司在這方面有更多經(jīng)驗(yàn)積累，能做到快速將產(chǎn)品推向IND的同時(shí)，進(jìn)一步幫助產(chǎn)品順利推進(jìn)到臨床后期，甚至可以為后續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)提供一站式服務(wù)?！?/p>

有業(yè)內(nèi)人士觀點(diǎn)指出，不少獲得突破性療法認(rèn)定的產(chǎn)品，在NDA申請(qǐng)時(shí)收到FDA對(duì)CMC方面的擔(dān)憂，原因可能在于產(chǎn)品研發(fā)加速，相關(guān)企業(yè)缺乏足夠時(shí)間完善CMC研究，這也提示研發(fā)公司要早做準(zhǔn)備。

追求CMC技術(shù)革新

CDMO公司也在不斷優(yōu)化CMC能力，以提高其自身在行業(yè)中的競(jìng)爭(zhēng)力。

金斯瑞蓬勃生物正迅速擴(kuò)大產(chǎn)能規(guī)模。去年12月，公司占地6400平方米的質(zhì)粒商業(yè)化GMP生產(chǎn)車間投產(chǎn)，今年1月新的34000平方米質(zhì)粒病毒商業(yè)化GMP車間又已奠基，其提到該車間將按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求設(shè)計(jì)和建設(shè)。

楷拓生物通過裝置研發(fā)，實(shí)現(xiàn)可產(chǎn)業(yè)放大的質(zhì)粒連續(xù)裂解工藝，并通過優(yōu)化稀釋倍數(shù)、裂解比例、裂解時(shí)間、中和時(shí)間等關(guān)鍵參數(shù)，可使連續(xù)裂解工藝的裂解效率穩(wěn)定在90%以上，宿主DNA（HCD）在粗純后控制在0.5%的水平。在mRNA合成方面，楷拓生物已建立易放大的高加帽率mRNA工藝平臺(tái)，其可有效減少雙鏈RNA等具有強(qiáng)烈非特異免疫源性的雜質(zhì)，同時(shí)提高mRNA的完整度，且實(shí)現(xiàn)物料成本大幅降低至優(yōu)化前的1/5。另外楷拓還在著手攻克LNP遞送技術(shù)的專利壁壘，并逐步探索環(huán)形RNA等新一代產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝開發(fā)。

不過當(dāng)下核酸藥物領(lǐng)域的CDMO仍處于群雄并爭(zhēng)狀態(tài)，各家公司尚未在業(yè)內(nèi)形成穩(wěn)定的技術(shù)口碑，未來隨著行業(yè)繼續(xù)發(fā)展，它們的特點(diǎn)可能會(huì)逐步顯現(xiàn)。

而兩方面案例的出現(xiàn)，將會(huì)進(jìn)一步確立它們的行業(yè)地位：一方面是產(chǎn)品成功在國(guó)際上完成臨床研究申報(bào)，國(guó)內(nèi)核酸藥物研發(fā)公司的創(chuàng)始人不少手握國(guó)際前沿技術(shù)，應(yīng)當(dāng)會(huì)將全球申報(bào)作為產(chǎn)品的關(guān)鍵開發(fā)策略考慮；另一方面是成功支持產(chǎn)品完成Ⅲ期研究乃至商業(yè)化生產(chǎn)，Ⅲ期研究之后的階段對(duì)GMP工藝的一致性、穩(wěn)定性和質(zhì)量控制等的要求會(huì)愈發(fā)嚴(yán)苛，也給CDMO的技術(shù)提出了更強(qiáng)的考驗(yàn)。

應(yīng)該說國(guó)內(nèi)核酸藥物CDMO企業(yè)都還在自我證明的道路上。

總第1636期