在生命科學(xué)的發(fā)展歷程中，模式動物發(fā)揮了重要的作用。例如：果蠅模型的建立加速推進了遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的發(fā)展；利用大鼠、小鼠構(gòu)建的基因敲除和敲入動物模型，為包括生物化學(xué)與生物物理學(xué)在內(nèi)的蛋白質(zhì)科學(xué)相關(guān)研究提供了重要工具；構(gòu)建人類疾病的非人靈長類動物模型為神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)等領(lǐng)域發(fā)展做出了重要貢獻。中醫(yī)藥動物模型指用于中醫(yī)藥相關(guān)研究中的動物模型，其廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究，在揭示中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論、中藥作用機制、中藥新藥研究等方面發(fā)揮了重要作用，同時也豐富了動物疾病模型。目前用于中醫(yī)藥研究的疾病動物模型已有上百種，在中醫(yī)證候動物模型、病證結(jié)合動物模型等方面也取得了長足的發(fā)展，但由于中醫(yī)臨床證候本質(zhì)尚未明確、動物模型驗證手段缺乏、動物模型的臨床相關(guān)性較差等問題依然存在，中醫(yī)證候、病證結(jié)合動物模型仍然是制約中醫(yī)藥現(xiàn)代化的瓶頸問題。

中醫(yī)藥動物模型造模的建立

中醫(yī)藥動物模型根據(jù)造模的因素可以分為單因素造模和復(fù)合因素造模，根據(jù)造模的病因特點可以分為西醫(yī)疾病動物模型、證候動物模型以及病證結(jié)合動物模型。病證結(jié)合動物模型即有西醫(yī)疾病的病理特點，又有中醫(yī)證候的特征，能實現(xiàn)中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的結(jié)合，逐漸成為中醫(yī)藥動物模型發(fā)展的方向。

01西醫(yī)疾病動物模型

采用模擬西醫(yī)病因病理施加于實驗動物，復(fù)制出西醫(yī)的疾病動物模型，如采用冠脈結(jié)扎復(fù)制大鼠心肌缺血( 再灌注) 模型，在此基礎(chǔ)上用中醫(yī)藥進行干預(yù)，可以開展中藥作用機制、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、針灸療效評價等研究。這類模型具有較好的確認性、可控性和重復(fù)性，實驗指標明確可靠，實驗結(jié)果可信，容易被國際醫(yī)學(xué)界所認同。西醫(yī)疾病動物模型有可以直接和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌的特點，便于西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合以及生物醫(yī)藥相關(guān)學(xué)科人員開展中醫(yī)藥研究，可以預(yù)計在今后還會有學(xué)者繼續(xù)采用西醫(yī)疾病動物模型開展中醫(yī)藥研究。然而，西醫(yī)疾病動物模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用存在著較為突出的問題，越來越多的研究人員認為應(yīng)該用更具有中醫(yī)特色的疾病動物模型進行中醫(yī)藥研究。采用西醫(yī)疾病動物模型研究中醫(yī)藥會面臨著兩個主要的問題: 一是模型與臨床患者不一致，二是容易脫離中醫(yī)理論。第 1 個問題是西醫(yī)疾病動物模型的普遍性問題，即使研究西藥同樣存在。第 2 個問題是西醫(yī)疾病動物模型在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的特殊性問題，即缺少中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，疾病動物模型的制作與中醫(yī)學(xué)的治病因素、發(fā)病機制有較大差異，在模型評價指標方面也缺乏中醫(yī)藥的特色。

02中醫(yī)病因病機造模的癥候動物模型

依據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)的病因病機理論，模擬中醫(yī)證候的形成原因，將六淫外邪、勞逸失度、飲食不節(jié)等治病因素施加在實驗動物上，模擬出與證候表現(xiàn)基本類似的動物模型，如將大鼠置于冰水造成寒凝血瘀模型、恐傷腎的腎虛模型以及飲食失節(jié)的脾虛證模型等。除了單因素模擬中醫(yī)病因病機，多因素復(fù)合造模能縮短造模時間、提高造模的效率與質(zhì)量。例如，采用疲勞、饑餓及受寒同時作用于小鼠，由于勞 則氣耗、饑則傷脾、傷脾則寒邪內(nèi)襲，可建立虛寒證模型。通過模擬中醫(yī)病因病機建立的證候動物模型，突出了中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，一定成程度上體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特點，除藥物研究之外還可用于中醫(yī)證候研究，有學(xué)者在證候動物評價中引入了舌象、脈象等中醫(yī)特色的觀察指標，使得研究更加貼 近中醫(yī)臨床實際。此類證候動物模型的不足之處在于，中醫(yī)傳統(tǒng)病因病機不一定能直接造出相應(yīng)的證候動物模型。中醫(yī)的病因大多是非特異性的治病因素，同一病因可能導(dǎo)致多個不同證候，而多種病因又可導(dǎo)致同一 種證候。如給動物施加冰水游泳因素，動物可能會 出現(xiàn)寒邪犯肺而形成表證，也可能出現(xiàn)寒凝血瘀證，還可能由于游泳耗氣出現(xiàn)氣虛證。這會影響實驗動物的同質(zhì)性，降低動物模型的規(guī)范性和可重復(fù)性。同時，由于中醫(yī)臨床證候本質(zhì)研究尚處于探索階段，中醫(yī)證候的規(guī)范和評價標準體系尚未建立，這也造成了動物模型的中醫(yī)證候?qū)傩耘袆e的難度。

03病癥結(jié)合動物模型

傳統(tǒng)意義的病證結(jié)合是指中醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證的結(jié)合，現(xiàn)代的病證結(jié)合是在中西醫(yī)結(jié)合體系下，在西醫(yī)的辨病的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證論治。為適應(yīng)中醫(yī)臨床辨病與辯證相結(jié)合的實際情況，建立病證結(jié)合動物模型也日益受到關(guān)注，并逐漸成為中醫(yī)實驗動物模型發(fā)展的新領(lǐng)域。常見的病證結(jié)合動物模型制備思路有兩種: 單純西醫(yī)疾病動物模型觀測法，西醫(yī)病因病理復(fù)合中醫(yī)病因病機造模法。病證結(jié)合動物模型即具備中醫(yī)證候的特點，又有西醫(yī)疾病的病理改變，較單純的西醫(yī)疾病模型和單純證候模型更符合中醫(yī)藥的理論和臨床實際。然而，病證結(jié)合動物模型仍然存在著與單純證候模型一樣的證候認定障礙問題，也存在著單純西醫(yī)疾病模型與臨床患者不一致問題。

中醫(yī)藥動物模型常見問題解析

01 所選動物與疾病人群體質(zhì)不符問題

應(yīng)注重模型動物體質(zhì)與疾病好發(fā)人群的相符性，采用與發(fā)病人群相符體質(zhì)的動物造模。

02 疾病與證候關(guān)聯(lián)性不強問題

證候是發(fā)病原因的體現(xiàn)，目前模型仍以西醫(yī)病理病因造模方法主，施加以中醫(yī)證候體現(xiàn)的干預(yù)因素，未能較好地體現(xiàn)疾病和證候之間的因果關(guān)聯(lián)，可以通過大量文獻統(tǒng)計，找出該類疾病發(fā)生的主要證型，在證候模型基礎(chǔ)上施加疾病發(fā)生的誘因可能成為該問題解決的主要途徑。故在動物建模時應(yīng)該注意以下幾點：根據(jù)“五運六氣”和“子午流注”選擇最佳造模時機；結(jié)合“七情”相生相克原理，誘導(dǎo)動物情志致??；以小型“六淫”氣候箱，模擬“六淫”的致病規(guī)律以上三種因素相結(jié)合能較好模擬中醫(yī)發(fā)病過程，有望解決中醫(yī)藥研究中證候和疾病關(guān)聯(lián)性不強的難題。

03 缺乏病證結(jié)合動物模型評價體系

目前中醫(yī)證候動物模型評價研究中，通過對動物模型進行“四診”信息的采集，參照臨床診斷、辯證的方法來辨識動物模型的證候是中醫(yī)證候模型評價的主要手段。同時，將臨床和基礎(chǔ)研究中能夠較客觀地反映證候特征的客觀指標、 特異性指標，體現(xiàn)到動物模型評價中。以動物特有的“四診信息”結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)手段（基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等）收集病證結(jié)合動物模型“證候”和“疾病”的相關(guān)指標；指標應(yīng)從宏觀的“四診信息”到微觀的“生化、分子生物學(xué)”指標等，以宏觀指標為主，微觀為次，分主次賦值評分評價；運用經(jīng)典方劑檢測動物證候和疾病的成模情況。病證結(jié)合動物模型的建立是一個系統(tǒng)的復(fù)雜工程，中醫(yī)藥動物模型的完善，尚需多學(xué)科共同的參與，此外，重視對動物自然疾病的發(fā)病規(guī)律的觀察，可能有助于中醫(yī)藥證候動物模型的完善。相信隨著科技的發(fā)展和中醫(yī)藥研究的深入，具有中醫(yī)藥特色的證候動物模型、病證結(jié)合動物模型建立與評價的重視程度和研究水平將不斷提高，這對于擴大中醫(yī)藥的國際認可度、明確中醫(yī)證候本質(zhì)、創(chuàng)新中藥開發(fā)等方面具有巨大的學(xué)術(shù)價值和經(jīng)濟意義。